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Sep 11, 2023

PP2A

Scientific Reports volume 13、記事番号: 12720 (2023) この記事を引用 測定基準の詳細 表皮の完全性と機能の維持にとって重要なのは、中間層間の付着です

Scientific Reports volume 13、記事番号: 12720 (2023) この記事を引用

メトリクスの詳細

表皮の完全性と機能の維持にとって重要なのは、中間フィラメント (IF) とデスモソームと呼ばれる細胞間結合の間の付着です。 デスモソームの細胞質プラークタンパク質であるデスモプラキン (DP) は、IF を接合部に固定するために不可欠です。 DP-IF相互作用は、ケラチノサイトの細胞間接着を制御するDP C末端内のリン酸調節モチーフによって調節されます。 今回我々は、プロテインホスファターゼ2A（PP2A）-B55αホロ酵素が、DPのC末端とそれに伴う細胞間接着を制御する主要なセリン/スレオニンホスファターゼであることを同定した。 化学的アプローチと遺伝的アプローチを組み合わせて使用​​し、PP2A-B55α ホロ酵素が 2D および 3D 表皮モデルおよびヒトの皮膚サンプルの細胞間膜で DP と相互作用することを示します。 我々の実験は、PP2A-B55αが接合DPのリン酸化状態を調節し、デスモソームを介した強力な細胞間接着を維持するために必要であることを実証しています。 これらのデータは、PP2A-B55αが、細胞間接着強度を調整できる調節モジュールの一部であり、皮膚および心臓のデスモソーム関連疾患における疾患標的の候補であることを特定する。

細胞骨格に関連する細胞間接着結合は、多細胞組織の安定性を維持し、変化する組織の機械的環境に耐えられる構造的完全性を細胞に提供するために不可欠です。 これは、重層表皮や心臓など、外部または内部の機械的ストレスが高い組織では特に重要です。 これらの組織にとって特に重要なのは、化学的および機械的刺激を統合して皮質細胞骨格の動的な調節を可能にする細胞間結合であるデスモソームです1,2。

デスモソームは、2 つのファミリーの膜貫通カドヘリン、デスモグレイン (Dsg) およびデスモコリン (Dsc)、2 つのプラーク アルマジロ タンパク質、プラコフィリン (Pkp) およびプラコグロビン (PG)、および中間径フィラメント (IF) 細胞骨格リンカー タンパク質であるデスモプラキン (DP) で構成されます。 DP は IF 細胞骨格を原形質膜に繋ぎ止めることで接着を強化し、組織全体に力を分散させます 1,2。 重層表皮の特定の分化層でのアイソフォーム発現によって制御される Dsg、Dsc、および Pkp ファミリーとは異なり、DP は唯一のデスモソーム プラキン タンパク質であるため、すべてのデスモソーム形成細胞で遍在的に発現します 3。 DP の本質的な性質は、DP ヌルマウスの胎児致死表現型と、四倍体レスキューマウスおよび表皮特異的ノックアウトマウスの皮膚および心臓を含む高張力組織に示される重篤な欠損によって最もよく強調されます 4,5,6。 さらに、DSP 遺伝子の変異は、致死性の表皮溶解性表皮水疱症 (LAEB) から手掌線条足底角皮症 (SPPK) に加え、不整脈原性心筋症 (AC) や心臓皮膚カルバハル症候群に至るまで、さまざまな疾患を引き起こします7、8、9、10、11。 、12、13。

注目すべきことに、DPは、DP-IF結合部位のすぐ下流のC末端におけるグリシン-セリン-アルギニン反復の連続的リン酸化によって部分的に調節されている(図1A)。 私たちのグループや他のグループによるこれまでの研究では、DP の低リン酸化型は、デスモソームの形成、動態、および機能に影響を与える IF 結合親和性が増加していると特徴付けられています 14、16、17、18。 具体的には、構成的に低リン酸化された DP 変異体の発現により、接着強度と組織の剛性が増加し、その結果、より高い機械的ストレスに耐えることができる表皮細胞シートが得られました 17、18、19。 DP のリン酸化調節モチーフのリン酸化は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ 3β (GSK3β) とタンパク質アルギニン メチルトランスフェラーゼ 1 (PRMT-1) の協調した活性によって引き起こされることが以前に同定されていました 14。 IF結合の強化におけるDPの低リン酸化型の重要性にもかかわらず、DPの脱リン酸化に関与するホスファターゼは不明のままでした。